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能靶向冠狀病毒RNA的新型CRISPR工具問世

媒體:PaperRSS  作者:LuLu   專業號:吳楚扶耒 2020-03-21 00:37:42

Cas13酶沿著RNA行走的景象。

圖片來源:紐約基因組中心

基于CRISPR的遺傳篩選已幫助科學家鑒定了鐮狀細胞貧血,癌癥免疫療法,肺癌轉移以及許多其他疾病的關鍵基因。但是,這些基因篩選的范圍有限:它們只能編輯或靶向DNA。對于人類基因組的許多區域,靶向DNA可能無效,而其他生物(例如冠狀病毒或流感之類的RNA病毒)也無法通過現有的DNA靶向CRISPR篩選完全靶向。

現在,科學界的一個重要的新資源今天發表在《Nature Biotechnology》雜志上,紐約基因組中心和紐約大學的Neville Sanjana博士實驗室的研究人員開發了一種新的靶向RNA的CRISPR篩選技術。

研究人員利用了最近發現的一種名為Cas13的CRISPR酶,該酶靶向RNA而不是DNA。利用Cas13,他們設計了一個優化的平臺,用于在人類細胞的RNA水平上進行大規模平行的基因篩選。這種篩選技術可以用于了解RNA調控的許多方面,并識別非編碼RNA的功能,非編碼RNA是產生的RNA分子,但不編碼蛋白質。

通過針對人類RNA轉錄物中成千上萬個不同的位點,研究人員開發了一種基于機器學習的預測模型,以加速識別最有效的Cas13指導RNA。研究人員可以通過交互式網站和開源工具箱使用這項新技術,以預測定制RNA靶標的指導RNA效率,并為所有人類蛋白質編碼基因提供預先設計的指導RNA。

這項研究的作者Sanjana博士說:“我們預計靶向RNA的Cas13酶將對分子生物學和醫學應用產生重大影響,但是我們對于高靶向效力的指導RNA設計知之甚少。” “我們打算通過深入而系統的研究來改變這一點,以開發出最有效的指南設計的關鍵原理和預測模型。”

Sanjana博士是紐約基因組中心的核心教員,紐約大學生物學助理教授,紐約大學醫學院神經科學與生理學助理教授。

Cas13酶是VI型CRISPR(clustered regularly interspaced short palindromic repeats)酶,最近被鑒定為可設計的RNA指導的RNA靶向蛋白,具有核酸酶活性,可在不改變基因組的情況下實現靶基因敲低。這種特性使Cas13成為一種潛在的重要治療手段,可以在不永久改變基因組序列的情況下影響基因表達。

“這是我們在紐約基因組中心培育和開發的技術創新。這項來自Sanjana實驗室的最新CRISPR技術對推進基因組學和精準醫療領域具有令人興奮的意義。” ,紐約基因組中心Evnin家庭科學總監兼首席執行官Tom Maniatis博士說。

博士后科學家Hans-Hermann Wessels和該研究的共同一作、博士生Alejandro Méndez-Mancilla開發了一套新的基于Cas13的工具,并在哺乳動物細胞中進行了轉錄平鋪和排列篩選。研究人員總共收集了超過24,000個RNA靶向引導的信息。

Wessels博士說:“我們在許多不同的轉錄本中加入了引導RNA,其中包括幾個人類基因,我們可以通過抗體染色和流式細胞術輕松地檢測轉錄本的敲低。” “在此過程中,我們發現了一些有趣的生物學發現,這可能會擴大靶向RNA的Cas13酶的應用。”

例如,研究小組的發現向導RNA的哪些區域對于識別靶RNA更為重要。他們使用成千上萬個與它們的靶RNA具有1、2或3個堿基錯配的引導RNA,確定了一個關鍵的“種子”區域,該區域對CRISPR引導與靶之間的錯配非常敏感。這一發現將有助于科學家設計指導性RNA,以避免非目標RNA上的脫靶活性。由于典型的人類細胞表達約100,000個RNA,因此,準確定位Cas13的預定靶點對于篩選和治療應用至關重要。

除了進一步了解Cas13脫靶外,“種子”區域還可以用于下一代生物傳感器,從而可以更精確地區分密切相關的RNA物種。總體而言,這項研究將以前的Cas13研究在哺乳動物細胞中的數據點數量增加了兩個數量級以上。

共同第一作者Méndez-Mancilla說:“使用優化的Cas13篩選系統靶向非編碼RNA令我們特別興奮。” “這極大地擴展了CRISPR工具箱,用于正向遺傳和轉錄組篩選。” 在這項研究中,研究人員注意到以信使RNA的不同蛋白質編碼和非編碼元件為靶標時,蛋白質敲除存在顯著差異,并發現參與轉錄物加工和剪接的Cas13與其他RNA結合蛋白競爭的證據。

該團隊最近利用他們的指導RNA預測模型進行了特別關鍵的分析:COVID-19突發公共衛生事件是由于冠狀病毒引起的,該冠狀病毒包含RNA(而非DNA)基因組。使用從大規模平行篩選中得出的模型,研究人員確定了最佳指導RNA,可用于未來檢測和治療應用。

文獻來源:

Wessels, H., Méndez-Mancilla, A., Guo, X. et al. Massively parallel Cas13 screens reveal principles for guide RNA design. Nat Biotechnol (2020). doi.org/10.1038/s41587-020-0456-9

https://www.nature.com/articles/s41587-020-0456-9

新聞報道來源:

https://phys.org/news/2020-03-kind-crispr-technology-rna-viruses.html

作者單位:New York Genome Center

譯文校稿:LuLu

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